Probablemente, Carlos III de España, dentro de la dinastía borbónica, fue el más inteligente de los monarcas españoles. Aunque determinadas cuestiones administrativas, políticas y económicas habían empezado a crujir en el vasto imperio que le tocó gobernar, el Rey, con espíritu progresista y aconsejado principalmente por ministros como el marqués de Esquilache, Aranda, Campomanes, Floridablanca, Wall y Grimaldi, le imprimió a su gobierno un sesgo claramente progresista. Una de las medidas más importantes que adoptó fue la creación del Virreinato del Río de la Plata el 1° de agosto de 1776. Esta fue la última división administrativa de los españoles en e incluía en su territorio lo que actualmente es Argentina, Uruguay, Paraguay, Bolivia y parte de Brasil. Buenos Aires fue designada capital y de tal suerte allí se instituyó la sede del gobierno y la Real Audiencia. El Virreinato del Río de la Plata nació para reforzar la presencia española, frente a la británica, en el Atlántico Sur. Sin embargo, y a pesar de la importancia de este objetivo político, el apoyo español a la provincia de Buenos Aires y al Virreinato fue limitado, lo cual aceleró el proceso de independencia de las que primero fueron las provincias Unidas del Río de la Plata o de Sud América y posteriormente la Confederación y la República Argentina-
A su vez, el 28 de enero de 1782 el rey Carlos III promulgó la Real Ordenanza de Intendentes de Ejército y Provincia, con la cual dividió y reorganizó al virreinato del Río de la Plata en ocho gobernaciones intendencias; entre ellas la intendencia de San Miguel de Tucumán que englobaría a todos los territorios que formaron la gobernación del Tucumán. Sin embargo, el 5 de agosto de 1783, antes de que el sistema se hubiera aplicado en el virreinato, Carlos III hizo en San Ildefonso diecisiete modificaciones a la Real Ordenanza de 1782, entre ellas, una que suprimió las intendencias de San Miguel de Tucumán y de Cuyo, creando con ellas las intendencias de Salta del Tucumán y de Córdoba del Tucumán.
El primer gobernador intendente de Salta del Tucumán fue el hasta entonces gobernador del Tucumán, Andrés de Mestre, nombrado por real cédula de 22 de agosto de 1783, asumiendo el cargo el 24 de diciembre de ese año. El gobernador Mestre realizó varias obras de envergadura en la ciudad de Salta, pese a que todavía no era la capital provincial. Entre ellas el puente de piedra que cruzaba el entonces Tagarete del Tineo (actual Avenida Belgrano), por el cual pasó a galope tendido Martín Miguel de Güemes, la noche del 7 de junio de 1821, cuando fue herido de muerte. El 30 de abril de 1789, el sucesor e hijo de Carlos III, el rey Carlos IV designó a Ramón García de León y Pizarro como gobernador intendente en reemplazo de Mestre. El nuevo gobernador tomó posesión de su cargo el 19 de diciembre de 1790 en San Salvador de Jujuy y en 1792 trasladó la capital de la intendencia de San Miguel de Tucumán a la ciudad de Salta. El 31 de agosto de 1794 Ramón García de León y Pizarro fundó la ciudad de San Ramón de la Nueva Orán , la cual a partir de 1795 pasó a ser cabecera de un partido.
Por real decreto de 20 de octubre de 1796 García de León y Pizarro fue nombrado gobernador intendente y presidente de la Real Audiencia de Charcas. Le sucedió el teniente letrado Tadeo Fernández Dávila, como subrogante interino desde septiembre de 1797, quien había sido designado por el rey como teniente letrado de la intendencia el 21 de septiembre de 1783. El coronel Rafael de la Luz fue nombrado gobernador intendente el 28 de octubre de 1796 en reemplazo de García de León y Pizarro. Asumió en Salta el 3 de diciembre de 1798 y conservó el cargo hasta su fallecimiento el 11 de mayo de 1807. Le sucedió Tomás de Arrigunaga y luego interinamente el teniente letrado José de Medeiros hasta que el virrey Santiago de Liniers lo suspendió en el cargo el 11 de enero de 1809, acusándolo de complicidad con la asonada encabezada por Martín de Álzaga. Entregó el mando el 14 de marzo de 1809 al contador de la Real Hacienda en Salta, Nicolás de Villacorta y Ocaña y viajó a Buenos Aires en donde fue arrestado.
A su vez, el 14 de marzo de 1809 el virrey Liniers designó al coronel de milicias Nicolás Severo Isasi de Isasmendi en comisión y provisionalmente como gobernador intendente, asumiendo en Salta el 29 de abril de 1809. Dos cédulas del rey Carlos IV de 17 de febrero de 1807, establecieron el obispado de Salta (lo que no fue refrendado por el papa) con jurisdicción sobre: Salta, San Miguel de Tucumán, Santiago del Estero, San Ramón de la Nueva Orán, Catamarca, San Salvador de Jujuy y se le agregó el partido de Tarija separado de la intendencia de Potosí y del arzobispado de Charcas. Se convocó a un cabildo abierto el 25 de julio de 1807 en Tarija, donde se aceptó completamente separarse de Potosí, pero se negó estar bajo la jurisdicción en lo religioso y posteriormente en lo gubernamental de Salta, esto llevó al territorio de Tarija tener una jurisdicción independiente de ambas intendencias, pero estaba integrada en el obispado e políticamente como partido de la intendencia de Salta del Tucumán. Las revoluciones de mayo de 1809 y mayo de 1810 impidieron en parte el pase jurisdiccional, dependiendo en la práctica Tarija de Salta en lo militar y eclesiástico y de Potosí en lo civil, gubernativo y judicial. Nicolás Severo de Isasmendi fue relevado por orden de la Primera Junta, entregando el mando el 23 de agosto de 1810 a Feliciano Chiclana, nombrado el 16 de julio de ese año como gobernador intendente. Fue así que Isasi de Isasmendi fue el último gobernador realista y Feliciano Antonio Chiclana, posteriormente integrante del Primer Triunvirato, el primer gobernador patrio que tuvo la provincia de Salta.
